25. April 2020

 

Vorab ein Tipp aus apothekerlicher Sicht: Trotzdem niemand weiß, ob es nicht eine natürliche  Möglichkeit gibt, sich aktiv, also nicht allein durch Schutzmaske, Händewaschen und Reduktion der Sozialkontakte, vor dem  Virus zu schützen, möchte ich hier wenigstens eine unverbindliche Empfehlung geben: Versuchen Sie, Ihren Vitamin-D Status möglichst optimal einzustellen. Füttern Sie Ihr Immunsystem mit den erforderlichen Substraten. Dazu zählen Vitamin-C und L-Arginin respektive L-Citrullin.

 

Wie in einem aktuellen Webinar von Experten noch einmal betont wurde: Trotz aller Unsicherheiten über die Widerstandsfähigkeit des Virus auf Oberflächen (Türklinken, Mobiltelefonen, Lenkräder, Theken, Haut) gilt es als gesichert, dass einfaches Waschen der Hände mit Seife, was heute in der Regel mit sogenannten Syndets geschieht, oder Abwischen der Flächen mit einer Tensidlösung (u.a. Spülmittel) ausreichend ist, um den Virus zu inaktivieren. Wer seine Gesichtsmaske reinigen möchte, kann dies mit trockener Hitze oberhalb von 60° C machen oder durch Waschen in der Waschmaschine erledigen. Dabei ist eine Temperatur von 40° C schon ausreichend.

 

Stand: 03. Mai 2020

In der aktuellen Coronavirus-Pandemie kann uns nur die Entwicklung eines potenten Impfstoffes retten. Das jedenfalls sagen uns die die Fachleuten. Die gleichen Fachleute sind aber auch der Meinung, dass bis dahin circa ein Jahr vergehen wird. 12 Monaten wirtschaftlicher und gesellschaftlicher Stillstand?  Das mag man sich beim besten Willen nicht vorstellen und ausmalen.

 

Das Coronavirus (amtlich Sars-CoV-2) erscheint uns schon deshalb so bedrohlich, weil es zum jetzigen Zeitpunkt keine Arzneimittel gibt, die verlässlich gegen den Erreger wirken und einen fatalen Krankheitsverlauf verhindern können. Vergleiche mit der mittelalterlichen Pest oder der Spanischen Grippe kommen einem in den Sinn. Der ein oder andere mag auch an den Beginn der HIV-Infektionen denken, wobei die Gefährlichkeit nicht zu vergleichen ist. Immerhin, wir kennen den Erreger bis hinein in die letzte Nukleinsäuresequenz und wir wissen ziemlich genau, was das Virus im menschlichen Körper anrichten kann. Mit Blick auf die Arzneimitteltherapie macht es dieses Wissen möglich, aus dem Pool der bekannten Stoffe vielleicht eine Substanz zu identifizieren, die wirksam ist. Denn Zeit, um auf eine potente Neuentwicklung zu warten, haben wir zunächst einmal nicht. Bei AIDS hat es mehr als 25 Jahren gebraucht, nämlich konkret bis heute, um eine effektive Arzneimitteltherapie mit Aussicht auf Heilung zu entwickeln.

 

 

Blicken wir auf das Sars-CoV-2 Virus und beleuchten wir dessen medikamentöse Therapieoptionen.

 

Um zu verstehen, warum es auch heute noch viel schwerer fällt, virale Infektionen zu therapieren, ein ganz kurzer Exkurs zu den grundlegenden Unterschieden zwischen bakteriellen und viralen Infektionsformen. Bakterien besiedeln quasi den menschlichen Organismus. Sie schädigen beispielsweise das Gewebe, sind aber nicht Teil davon. Vereinfacht gesagt sind sie Mitbewohner mit eigenem Hausstand. Antibiotika sind deshalb im Idealfall nur gegen das Bakterium wirksam, ohne mit dem menschlichen Organismus zu interferieren. Diesem Ideal entspricht Penicillin, das erste und trotz aller Meldungen über Resistenzen bis heute im Allgemeinen gut wirksame Antibiotikum. Viren unterscheiden sich im Zusammenleben mit dem Wirtsorganismus grundlegend. Sie können sich nur vermehren, wenn sie in die Zelle eindringen, diese zu ihrem Zweck umprogrammieren, sich replizieren, die Zelle platzen lassen (Bläschenbildung) und wieder andere Zelle befallen. Überspitzt gesagt sind Viren nichts anders wie vagabundierendes genetisches Material, das sich zum Zwecke der Fortpflanzung einer anderen Zelle bedient. Die Art wie Viren in die Zelle gelangen, ist sehr speziell. Ein Grund, weshalb bestimmte Viren nicht einfach wahllos jeden Organismus befallen können und Sars-CoV-2 beispielsweis bei unseren Haustieren keine Rolle spielt.  Aber der Nachteil ist auch, dass antiviral wirksame Arzneistoffe nicht ohne Weiteres im Tiermodell getestet werden können. Der Virus dringt im Zweifel einfach nicht in die Tierzelle ein. Das macht die Forschung zu Wirkstoffen schwerer.

Beim aktuellen Coronavirus, dem Sars-CoV-2 (WHO), hat es offensichtlich einen Wechsel vom Tier auf den Menschen gegeben, mit weitreichenden und zum Teil fatalen Folgen für uns. Nun sind Coronaviren nichts Neues und kleinere Epidemie hat es schon in der Vergangenheit gegeben. Aus diesen Zeiten sind rund siebzig Wirkstoffe bekannt, die als mehr oder weniger hilfreich eingestuft werden und die jetzt auch gegen die Erkrankung mit dem Namen Covid-19 getestet werden. Im Fokus stehen drei Kandidaten, die ein besonderes Potenzial aufweisen. Zwei davon, das Remdesivir und das Favipiravir, sind klassische Virustatika, das heißt sie nehmen Einfluss auf die Vermehrung des Virus durch Hemmung virusspezifischer Enzyme. Der dritte Vertreter, das Chloroquin (RESOCHIN®) beziehungsweise dessen Derivat, das Hydroxychloroquin (QUENSYL®), sind altbekannte Malariamittel. Sie wirken auch gegen Coronaviren. Über den Wirkmechanismus besteht keine genaue Klarheit. Diskutiert werden neben einer Hemmung der Virusaufnahme in die Zelle, einer Verzögerung der Replikation auch ganz allgemeine Effekte wie eine Reduktion der Zytokin-Konzentration im Serum und damit eine Abmilderung von Entzündungsreaktionen.

 

REMDESIVIR

 

28. März 2020

 

Remdesivir ist ein von Gilead gegen den Ebola-Erreger entwickelter Wirkstoff aus der Gruppe der klassischen Virusstatika. Wie bei vielen anderen Vertretern aus dieser Kategorie wird die Substanz erst in der Zelle in die eigentliche Wirkform überführt und ist deshalb relativ selektiv und dabei wahrscheinlich auch gut verträglich. Denn die in der Zelle notwendigen Wirkstoffkonzentrationen liegen deutlich unter denen, die sich negativ auf den menschlichen Stoffwechsel auswirken würden. Soviel zur Theorie. Remdesivir ist kurz gesagt eine Substanz, der man auf dem Papier und basierend auf in vitro Testungen günstige Eigenschaften gegen Covid-19 attestieren würde. Es hemmt spezifische Enzyme, auf die das Virus zur Vermehrung angewiesen ist. Soweit so gut. Leider hat Gilead beim Remdesivir das sprichwörtliche Messer im Schwein stecken lassen. Weil Studien am Menschen im Kampf gegen Ebola wenig erfolgreich verliefen, hat man die Bemühungen zur Zulassung des Wirkstoffs in der Vergangenheit eingestellt. Es gibt deshalb heute auch weltweit kein Medikament mit dem Wirkstoff Remdesivir. In der Rückschau mag man diese Entscheidung bei Gilead heute bedauern. Denn im Tierversuch war auch deutlich geworden, dass das Problem der unzureichenden Wirksamkeit eng mit der richtigen Dosisfindung korrelierte. Diesem Phänomen ist man jedoch nicht weiter nachgegangen. Um so mehr irritiert es, wenn aktuell alle Studien bei Covid-19 wieder mit den gleichen Wirkstoffmengen gestartet werden. Es bleibt abzuwarten, welche Resultate damit diesmal gegen Sars-CoV-2 zu erzielen sind. Die Studien laufen auf der ganzen Welt. Der April wird vielleicht etwas Klarheit bringen.

 

03. Mai 2020

 

Am 1. Mai hat die US-amerikanische Food and Drug-Administration (FAD) Remdesivir offiziell im Zuge eines Sonderverfahrens zur Behandlung von Covid-19 zugelassen. Vielleicht sollte man besser sagen: Freigegeben, denn eine endgültige Zulassung steht noch aus. Einerseits hatte man mit dieser Entscheidung gerecht. Andererseits waren durch negative Meldungen aus China zwischenzeitlich Zweifel aufgekommen, ob sich das Blatt für oder gegen den Wirkstoff wenden würde. Für die FDA ausschlaggebend sind im Moment Studien, die einen verkürzten Krankheitsverlauf statistisch signifikant bestätigen. In der Sprache eines Boxers möchte man von einem Punktsieg sprechen. Unter den zur Auswahl stehenden Kandidaten hat es letztlich nur Remdesivir geschafft, einen einigermaßen nachprüfbaren Nutzen zu erbringen. Für einen K.o.-Sieg noch zu wenig. Aber, kein schlechtes Ergebnis. Denn unter Fachleuten zeigt die Struktur der Substanz vielleicht, wohin die Reise gehen müsste, um ein wirksameres Mittel zu entwickeln. Ein bisschen erinnert die Situation an den ersten Wirkstoff gegen AIDS, das RETROVIR®. Auch diese Substanz entsprach auf dem Papier einer idealen Lösung. Letztlich führte der Weg zur erfolgreichen Therapie schon nach kurzer Zeit über COMBIVIR® zum TRIZIVIR®, weil das Virus zunehmend mutierte, sprich resistent wurde. Zum Glück geht es bei Covid-19 nicht um eine Dauertherapie, weshalb Überlegungen zur Resistenz und Langzeitverträglichkeit in den Hintergrund treten.

 

FAVIPIRAVIR

 

28. März 2020

 

Das in Japan gegen Grippeerkrankungen zugelassene AVIGAN® beziehungsweise FAVILAVIR® enthält Favipiravir, ein Virusstatikum, das gegen Faviviren (Gelbfieber, West-Nil-Fieber) und viele weitere RNA-Viren wirksam ist. Es ist in seinen pharmakologischen Eigenschaften vergleichbar mit dem Remdesivir und wurde auch schon gegen Ebola-Viren beim Menschen eingesetzt. Favipiravir ist insoweit dem Remdesivir in einigen Schritten voraus. Es ist von einer anerkannten Arzneimittelbehörde geprüft und zugelassen worden, es existiert als Fertigarzneimittel auf dem japanischen Markt und Fragen zur Dosierung und Verträglichkeit dürften sich auf Grundlage der Erfahrungswerte transparenter beantworten lassen. Wie aus Anwendungsbeobachtungen in China hervorgeht, eignet es sich besonders zur Verkürzung der Krankheitsdauer bei milden bis moderaten Covid-19 Verläufen. Bleibt die Fragen, ob es, rechtzeitig eingenommen, ein Abgleiten in einen schweren Krankheitszustand verhindern kann. In den derzeit offiziell gelisteten drei Studien (ClinicalsTrials.gov) wird Favipiravir nur in Kombination mit weiteren Wirkstoffen getestet. Schauen wir auch hier, was es bringt.

UMIFENOVIR

 

25. April 2020

 

Ost und West. Gibt es so etwas auch im Arzneimittelbereich? Im Prinzip ja, würde Radio Eriwan sagen. Warum? Weil ein Import ausländischer Arzneimittel in Deutschland nach genauen Regeln erfolgt und dabei nach wie vor zwischen Ost und West unterschieden wird. Im politischen Sinn. Konkret bedeutet dies, von der EU abgesehen, alle in den USA, Kanada, Japan und der Schweiz zugelassenen Arzneimitteln dürfen importiert werden, aber auch nur dann, wenn sie in Deutschland nicht zur Verfügung stehen. Importe aus anderen Ländern sind nicht erlaubt. Arzneimittel aus Russland oder China dürfen deshalb regulär gar nicht nach Deutschland verbracht werden. Als Grund hierfür wird angegeben, dass die Zulassungsstandards nicht vergleichbar sind. Was aber umgekehrt keine Aufsichtsbehörde daran hindert, einem Import von Wirkstoffen zur Arzneimittelherstellung aus diesen Regionen der Welt zuzustimmen. In der Konsequenz führt diese Beschränkung des Arzneimittelaustausch dazu, dass in anderen Ländern teilweise auch gänzlich unbekannte Wirkstoffe zugelassen sind und eingesetzt werden. Ein solches Beispiel bildet das in Russland gegen die Grippe zugelassene Umifenovir, Handelsname ARBIDOL®. Umifenovir gehört wie Remdesivir zur Gruppe der antiviralen Substanzen. Im Speziellen ist es ein Fusionsinhibitor, der das Eindringen des Virus in die Zelle unterbindet. Sein Target sind umhüllte Viren, so wie das Sars-Cov-2 Virus. Im Reagenzglas konnte gezeigt werden, dass Umifenovir das Virus gezielt attackiert. In China wurde der Wirkstoff schon mit Erfolg an Patienten getestet. Die Gabe erfolgte frühzeitig. Es sind weitere Test geplant. Ergebnisse sollen am Ende des Jahres vorliegen. Umifenovir wäre damit im Konzert der Kandidaten ein klassischer Underdog.

CHLOROQUIN(E) / HYDROXYCHLOROQUIN(E)

 

5. April 2020

 

Chloroquin, besser bekannt als RESOCHIN®, ist ein in den 1940 Jahren gegen Malaria in die Therapie eingeführter Wirkstoff der Bayer AG, damals noch IG Farben. Lange Jahre war Chloroquin die einzig wirksame Waffe gegen die durch Plasmodien hervorgerufene parasitäre Erkrankung. Mit der Entwicklung von Resistenzen und der Einführung neuer Substanzen ging die Bedeutung von Chloroquin immer mehr zurück. Vor wenigen Jahren wurde RESOCHIN® deshalb nahezu weltweit vom Markt genommen. Lediglich in Pakistan wird der Wirkstoff produziert und vermarktet. Beim Hydroxychloroquin, einem engen Strukturverwandten des Choroquins, ist die Ausgangslage ein wenig anders. Auf Grund des erweiterten Indikationsspektrums, es umfasst neben Malaria zusätzlich Rheumatoide Arthritis und den systemischen Lupus erythematodes, hat der Wirkstoff bis heute seinen Platz in der Therapie dieser Erkrankungen beibehalten. Außer QUENSYL® gibt es verschiedene Generika auf dem deutschen Markt. Der bereits über Jahrzehnte währende, breite Einsatz von Chloroquin wie auch Hydroxychloroquin hat viel zur Wirksamkeit und dem Nebenwirkungsprofil der beiden Stoffe erkennen lassen. In Sachen Verträglichkeit bekommt das Hydroxychloroquin etwas bessere Noten.

In der üblichen Dosierung zur Malariaprophylaxe wird Chloroquin als Einmalgabe wöchentlich empfohlen. Hier wird schon deutlich, dass die Substanz eine relativ lange Halbwertszeit haben muss. Genau dieses Phänomen ist auch der Grund, weshalb aktuell einige Fachleute vor der Anwendung in höherer Dosis warnen. Es kommt zu kumulativen Risiken. Im Vordergrund stehen dabei toxische Effekte am Auge in Form einer Sehbeeinträchtigung und am Herzen in Form einer Verlangsamung der Erregungsleitung. Diabetiker sind durch das Auftreten schwerer Hypoglykämien gefährdet. Lässt man diese Erkenntnisse in die therapeutische Dosisfindung bei Covid-19 einfließen, ergeben sich auch positive Aspekte. Es werden relativ hohe Gewebespiegel des Wirkstoffs erzielt. Diese führen vor allem in der Lunge dazu, dass das Coronavirus scheinbar durch eine Modifikation der zellulären Eintrittstelle, dem ACE2-Rezeptors, weniger gut in das Gewebe eindringen kann. Unabhängig davon senken Chloroquin und Hydroxychloroquin die Ausschüttung von Entzündungsmarkern im Blut. Wie eine Anwendungsstudie aus Frankreich zeigt, ist der klinische Effekt noch stärker ausgeprägt, wenn parallel Azithromycin, ein Makrolid-Antibiotikum, zum Einsatz kommt. Der ein oder andere in der Fachwelt mag dies als Kombination aus Teufel und Beelzebub identifizieren. Denn auch Azithromycin hat eine lange Halbwertszeit und ist am Herz vergleichbar aktiv. Umgekehrt möchte man entgegnen: „Gefahr erkannt – Gefahr gebannt“. Ein enges Monitoring der Nebenwirkungen ist jedenfalls angesagt. Zur Zeit laufen die meisten offiziellen Studien mit Chloroquin respektive Hydroxychloroquin, vor allem bei schweren Krankheitsverläufen.

 

Kurze Ergänzung:

 

Obwohl man mitunter das Gefühl hat, in der Sache nicht weiterzukommen, weil auch in Krisenzeiten scheinbar die Eitelkeiten und Rituale der Wissenschaft über dem notwendigen Pragmatismus stehen,  muss man ganz klar sagen, Chloroquin respektive sein Hydroxy-Derivat sind primär nichts für die ambulante Therapie.  Das Plazet der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) in den letzten Tagen zur Verwendung dieser Substanzen darf als politisch motivierte Tat verstanden werden. Es beruht jedenfalls nicht auf neuen Erkenntnissen.

 

Update 28. April 2020

 

Jetzt ist es amtlich: Die US-Arzneimittelbehörde FDA warnt vor Chloroquin. Aus dem anfänglichen Hoffnungsträger gegen Covid-19 und seinem Abkömmling Hydroxychloroquin ist nach besorgniserregenden Ergebnissen in Studien mit einer wachsenden Zahl von Todesfällen ein Problemfall geworden. Die US-Arzneimittelbehörde FDA gibt deshalb aktuell eine Warnmeldung heraus. Grund sind kardiale Nebenwirkungen, vor allem eine Verlängerung des QT-Intervalls und damit einhergehende ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern. Teils mit tödlichem Ausgang. Es mehren sich Hinweise, dass das nicht zuletzt durch Präsident Trump ins mediale Bewusstsein katapultierte Arzneimittel auch in der Selbstmedikation ohne ärztliche Konsultation eingesetzt wurde. Gefährdet sind an erster Stelle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen sich die Halbwertzeit auf eine völlig inakzeptable Dauer von deutlich über 45 Tagen verlängern kann. Mehrere Studien wurden wegen Komplikationen abgebrochen. In der Behandlungsgruppe gab es mehr Todesfälle als in er unbehandelten Gruppe.

CAMOSTAT

 

5. April 2020

 

Camostat ist wird gegen Entzündungen der Bauchspeicheldrüse eingesetzt. Es ist unter dem Handelsname FOIPAN® in Japan seit 2006 zugelassen. Bezogen auf seine antiviralen Eigenschaften zählt es zu den Protease-Inhibitoren, das heißt es beeinflusst den Eintritt des Virus in die Zelle und zwar durch eine Modifikation seiner enzymalen Struktur, die den Eintritt induziert. An der Erforschung des genauen Wirkungsmechanismus ist auch ein Team um Professor Christian Drosten beteiligt.

IVERMECTIN

 

7. April 2020

 

Ivermectin ist als Wirkstoff in SCABIORAL® und DRIPONIN® nicht nur in Deutschland bekannt, sondern weltweit verbreitet und wird, obwohl erst seit wenigen Jahren im Handel, von der WHO bereits als „essential drug“ klassifiziert. Chemisch gesehen zählt Ivermectin zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika. Die Ausgangssubstanz wird aus Streptomyces Arten gewonnen. Das muss man vielleicht wissen, um den Wirkstoff richtig einzuordnen, denn aktuell beschränkt sich seine Verwendung in der Humanmedizin auf die Behandlung parasitäre Erkrankungen, mit dem Schwerpunkt Krätze. Dazu reicht eine Einmalgabe. Die Dosisfindung orientiert sich am Körpergewicht. Auch diese beiden Aspekte sind nicht uninteressant, weil es nur eine begrenzte, aus Studien resultierende Erfahrung mit Ivermectin im Rahmen einer üblichen Therapie mit mehrfacher Einnahme gibt. Allerdings ist Ivermectin dabei bislang nicht negativ aufgefallen. In vitro, das heißt im Reagenzglas, kann Ivermectin im Testmedium mit Sars-Cov-2 die Viruslast in 48 Stunden um stattliche 99,8 Prozent senken. Ein beeindruckender Wert. Die australischen Forscher, die schon länger bei anderen viralen Erkrankungen dem potentiellen Einsatz von Ivermectin nachgehen, empfehlen jetzt auch einen Therapieversuch bei Covid-19. Leider zählt die Gruppe der Makrolide nicht zu den Wirkstoffen mit dem unauffälligsten Nebenwirkungsprofil, weshalb in diese Richtung sicher noch Klärungsbedarf besteht.

 

Weitere Wirkstoffe

 

28. März 2020

 

Es gibt eine kleine Anzahl weiterer Arzneistoffe, die überwiegend basierend auf in vitro Daten zur antiviralen Wirksamkeit  auch zur Behandlung von Covid-19 Patienten geeignet erscheinen. Gemeinsam ist diesen jedoch, dass über ihre Verträglichkeit entweder wesentlich weniger bekannt ist oder ihre Verträglichkeit auf Grund bekannter Ereignisse als wesentlich schlechter einzuschätzen ist.  Darüber hinaus fehlen in der Regel Daten zur Dosierung.

 

30. März 2020

 

STICKSTOFFMONOXID

 

Andere Therapiemöglichkeiten

 

1. April 2020

 

Passive Immunisierung

 

Es ist mittlerweile unstrittig, dass Covid-19 Patienten eine Immunität gegen das Virus aufbauen, die auf Antikörpern basiert. Diese Antikörper lassen sich isolieren und erkrankten Personen infundieren, was einer passiven Immunisierung entspricht. Vergleichbar der Tetagam Spritze nach einer Verletzung, hier gedacht gegen Wundstarrkrampf. In Deutschland wächst die Chance, ein solches Serum zu isolieren, mit der Zahl derer (Pool), die die Infektion überstanden haben. Gerade für Patienten mit einem schwerwiegenden Krankheitsverlauf ist die gezielte Antikörpergabe eine hilfreiche Option.

1. April 2020

 

Aktive Immunisierung ("Impfung")

 

Weltweit sind circa 70 Teams (Stand 28. April 2020)  mit der Entwicklung eines Impfstoffs gegen Sars-CoV-2 beschäftigt. Die Teams arbeiten primär nicht gegeneinander, sondern häufig in Kooperation. Um ans Ziel zu gelangen, werden vereinfacht gesagt drei verschiedene Ansätze verfolgt. Zwei davon sind etabliert. Der Dritte ist etwas spektakulärer. Gemeinsam ist allen Strategien, dass sie auf Erkenntnissen beziehungsweise Handlungsabläufen basieren, die im Sinne eines Plattformkonzepts funktionieren.  Das bedeutet, es werden weitgehend Techniken zur Impfstoffentwicklung eingesetzt, die bereits bei anderen Virusinfektionen erfolgreich waren. Das verkürzt nicht nur die Entwicklungszeit. Es hat auch Einfluss auf die Prognose eines Produkts, einschließlich seiner Verträglichkeit.  Da man das aktuelle Virus sehr genau kennt, ist dies möglich. In der Variante eins, der Impfung mit einem Lebendimpfstoff, wird die Vaccine so modifiziert, dass die Struktur auf der etablierten Model-Virus-Oberfläche, der des Sars-CoV-2 Virus gleicht. Es wird sozusagen der Sars-Cov-2 Virus präsentiert, ohne dass es es ist. Der menschliche Organismus entwickelt Antikörper und ist auch gegen den echten Erreger immun. Methode zwei ist der Totimpfstoff. Lediglich das isolierte Fragment mit der spezifischen Virusoberfläche wird verimpft. Der Organismus erkennt es als fremd und produziert Antikörper. Die dritte Variante ist etwas tricky. Es ist sozusagen die "Hightech-Variante". Die menschlichen Zellen werden mit einem Fragment der mRNA des Virus "infiziert", die die Struktur an der Oberfläche codiert, die für das Erkennen des Virus als fremd (Antigen) erforderlich ist. Der Organismus bildet diese Struktur aus und provoziert das Entstehen von Antikörper und wird immun.

Die alles entscheidende Frage, wann ein Impfstoff kommt, lässt sich bei allen drei Varianten mit gleicher Unsicherheit vorhersagen. Bei sehr optimistischer Schätzung, in wenigen Monaten, bei vorsichtigerer Prognose, Anfang des nächsten Jahres. Wir halten Sie auf dem Laufenden.

Neue Arzneistoffe

 

Zwei Merkmale lassen das Coronavirus besonders gefährlich erscheinen. Es ist die enorme Variabilität des Krankheitsverlaufs, von moderat, nahezu subklinisch bis hin zu kurz und fatal, und es ist die Tatsache, dass ältere Menschen, insbesondere Männer und solche mit Vorerkrankungen im Herz-Kreislauf-System deutlich stärker gefährdet sind als jüngere. Zu dem Warum gibt es noch keine schlüssigen Antworten. Aber es gibt Hinweise, die auf eine Erklärung hindeuten. Man findet sie, wenn man sich anschaut, welche Überlegungen zu neuen Arzneimitteln führen könnten.

 

Lösliche ACE2-Rezeptoren

 

5. April 2020

 

Vielen ist noch die weit verbreitete WhatsApp Warnung im Ohr, gegen Covid-19 Symptome kein Ibuprofen einzusetzen. Auch wenn diese Nachricht wahrscheinlich nicht wie behauptet von der Universität Wien stammte, so „fakeful“ wie sie in den offiziellen Medien abgestraft wurde, darf man sie nicht bewerten.  Das hintergründige Problem, das in der Botschaft nur indirekt angesprochen wird, ist real. Es geht im Kern um den Weg, den das Virus nimmt, um in die Zelle zu gelangen. Es bedient sich dazu einer an der Zelloberfläche lokalisierten Struktur, die im Lungengewebe aber auch in der Mundschleimhaut und Organen wie Herz, Darm und Niere ausgeprägt ist, den sogenannte ACE2 Rezeptor. In einer aktuellen wissenschaftlichen Arbeit wird ein Zusammenhang zwischen der Schwere einer Covid-19 Erkrankung und der Höhe des ACE2-Rezeptorlevels postuliert. Soll heißen, je mehr ACE2 Rezeptoren vorhanden sind, desto schneller dringt das Virus in die Zelle ein. Diese Hypothese ist brisant, denn für einige wichtige Herz-Kreislaufmedikamente ist eine Zunahme der ACE2-Rezeptordichte beschrieben, was bislang als positiver Seiteneffekt galt, weil dadurch entzündliche Prozesse zurückgedrängt werden. Auch Ibuprofen zählt zu den Stoffen, die im Tiermodell ACE2 hochregulieren und dabei das Immunsystem tendenziell supprimieren. Aber um keine Ängste zu schüren, muss betont werden, dass die angesprochenen Regulationsmechanismen sehr komplex verlaufen und in Gänze bisher nicht verstanden werden. Die Studienlage ist kontrovers. Tiermodelle lassen sich danach nicht automatisch auf den Menschen übertragen. Umgekehrte Effekte sind ebenso denkbar, denn im Verlauf der Infektion induziert das Virus eine Verminderung der ACE2-Rezeptozahl an der Zelloberfläche.

 

Wenn das Virus im primären Schritt an ACE2 bindet und man dessen Struktur kennt, wäre es eine elegante Lösung, eine synthetische, sogenannte rekombinante Version dieses Enzyms respektive Rezeptors zu entwickeln, welche das Virus wie ein Schwamm aufsaugt, um es zu neutralisieren. Vom Prinzip her vergleichbar einer Antigen-Antikörper-Reaktion. Das jedenfalls ist die aktuelle Strategie einer österreichischen Firma, getrieben von einem Forscherteam unter Leitung von Professor Josef Penninger, welches hierin einen erfolgreichen Ansatz sieht, die Infektion zu besiegen. Die Idee ist nicht ganz neu, nur fehlten den Entwicklern in den letzten Jahren die viralen Infektionen, um sie zu erproben. Jetzt wird an mehreren Standorten, darunter auch in Deutschland, eine Phase II Studien mit löslichem ACE2 Rezeptor an Patienten durchgeführt. Es bleibt zu hoffen, dass diese Flutung von außen bei den Betroffenen keine ernsthaften Nebenwirkungen hervorruft.

Autophagie-Induktoren und Covid-19

 

5. April 2020

 

Ein anderer medikamentöser Ansatz geht aus einem nicht minder spannenden Blickwinkel an die Sache heran. Sollte er sich als zutreffend erweisen, wäre vielleicht auch ein Hinweis gefunden, warum es altersspezifischen Unterschiede in der Schwere des Krankheitsverlaufs gibt. Allerdings wird die praktische Umsetzung wahrscheinlich noch etwas länger dauern. Die Grundidee lautet in etwa so. Wenn das Virus die Zelle befällt, kann nicht nur dessen Vermehrungsprozess die Zelle zum Platzen bringen, sondern auch ein Prozess angestoßen werden, bei dem der Organismus seinerseits entscheidet, die Zelle aufzulösen. Man bezeichnet den Vorgang als Autophagie beziehungsweise Autophagozytose. Das Ziel ist eine Selbstreinigung des Gewebes. Der Effekt der kontrollierten Selbstzerstörung ist zugleich auch eine Art Recycling. Denn die in der Zelle lokalisierten Organellen, unter anderem die Mitochondrien, gehen nicht verloren. Sie werden wiederverwertet und sind am Ende der Phagozytose gut eingekapselt, bereit zum Neueinbau. Bestandteile, die nach Abschluss der Zellzerlegung als nicht eigen erkannt werden, wie beispielsweise Virenpartikel, haben es nach der Autophagie leichter vom Immunsystem erkannt und beseitigt zu werden und genau das ist das Ziel des Reinigungsprozesses. Zunehmendes Alter, aber auch einige Arzneistoffe, darunter paradoxerweise auch Hydroxchloroquin, verzögern die Autophagie. Umgekehrt kennt man Stoffe, die den Prozess anstoßen. Die Forschung im Bereich der Autophagie-Induktoren ist noch sehr jung und nähert sich dem Thema bislang überwiegend aus Richtung der Neurologie. Eine sich verlangsamende Zellerneuerung im Sinne einer Zellreinigung führt vor allem im Gehirn zu einer Reihe neurologischer Krankheitsbilder. Darunter Alzheimer, Parkinson und Depression. Es gibt einige bekannte Naturstoffe, die die Autophagie anstoßen. Im Rotwein das Resveratrol, im reifen Käse das Spermidin, im Hopfen das Xanthohumol. Parallel gibt es Untersuchungen zu bekannten Arzneistoffen. Darunter ist keiner, bei dem sich eine Erprobung im Zusammenhang mit Covid-19 auf Grund von Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil aufzwingt. Insoweit ist das Target Autophagie als therapeutischer Ansatz gegen Sras-CoV-2 eher Zukunftsmusik.

 

EIDD-2801

 

27. April 2020

 

Im klassischen Spektrum der Virustitaka werden zur Zeit nicht nur bekannte Wirkstoffe als Therapieoption gegen Covid-19 getestet, sondern auch Neuentwicklung. Eine davon ist EIDD-2801. Ein Codename und eine Modifikation von N4-Hydroxyctidin (NHC). Im Unterschied zu diesem kann es oral verabreicht werden. Ein nicht zu unterschätzender Vorteil. Im Tierversuch hat es als Breitspektrum-Virustatikum gegen eine Reihe ganz unterschiedliche virale Krankheitserreger Erfolge gezeigt. In der Struktur eines Ribonukleosidanalogons ähnelt es dem Remdesivir. Wie dieses wird es erst in der Zelle in die Wirkform transformiert. Im Zuge der Vermehrung erfolgt der Einbau in das virale Genom mit der Folge, dass inaktive Mutanten entstehen.

 

Im Mausmodell war die Wirkung um so überzeugender, je frühzeitiger der Einsatz der Substanz erfolgte. Dieses von anderen Virusstatika bekannte Phänomen scheint ein allgemeines Behandlungsprinzip der Stoffklasse zu sein.

 

Zu einem Einsatz gegen Sars-Cov-2 liegen bislang nur in-vitro-Daten vor, da eine Tiermodell mit dem Erreger noch nicht etabliert ist. Entsprechende klinische Studien am Menschen sollen folgen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat einer Prüfung zugestimmt.

 

 

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