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Thema: L-Citrullin

 

Eine Aminosäure mit viel Potenzial

L-Citrullin*  ist eine natürliche Aminosäure, die im Pflanzenreich und in der Tierwelt vorkommt. Den Namen ‚Citrullin‘ verdankt die Aminosäure ihrem Vorkommen in der Wassermelone (botanisch: Citrullus vulgaris). In dieser wurde sie 1930 erstmals nachgewiesen. Wassermelonen sind reich an Citrullin. Den höchsten Gehalt weist die Frucht in ihrer Schale auf. Wassermelonen dienen deshalb als natürliche Quellen für Citrullin. Wahrscheinlich akkumulieren die Pflanzen Citrullin, um sich vor Zellschäden durch oxidativen Stress zu schützen.

*) Soweit hier Aminosäuren erwähnt werden, ist immer die L- Form gemeint.

Abb. 1: Aminosäuren, die mit L-Citrullin korrespondieren: (1) Die engste strukturelle Beziehung besteht zum L-Arginin, in das und aus dem es durch enzymatische Verstoffwechselung umgewandelt wird beziehungsweise hervorgeht. (2) Im Darm entsteht L-Citrullin aus L-Glutamin. (3) Im ersten Schritt des Harnstoffzyklus wird Ammoniak an L-Ornithin angelagert unter Bildung von L-Citrullin.

Physiologische Bedeutung von Citrullin beim Menschen

Citrullin ist neben Ornithin und Arginin eine der Hauptkomponenten im Harnstoffzyklus. Dieser Stoffwechselweg dient dazu, Stickstoff über die Niere auszuscheiden. Der Harnstoffzyklus ist für den menschlichen Stoffwechsel von zentraler Bedeutung. Kleinste Störungen in diesem System führen zu gravierenden Krankheitsbildern.

Die funktionelle Beteiligung von Citrullin am Harnstoffzyklus ist seit langem bekannt, galt aber bis Anfang der 1980 Jahre als einzige, wenngleich wichtige, so doch wenig zu beeinflussende physiologische Funktion dieser Aminosäure. Diese Einschätzung änderte sich erst, als man vor rund fünfunddreißig Jahren kurz hintereinander zwei grundlegend neue Beobachtungen machte. Zunächst konnte gezeigt werden,  dass beim Abbau von Glutamin im Dünndarm Citrullin entsteht, welches zurück in den Blutkreislauf gelangt und über die Niere in Arginin verstoffwechselt wird. Dem Organismus stehen demnach mindestens zwei Stoffwechselwege zur Arginin Sysnthese zur Verfügung. Entweder direkt über die Nahrung oder indirekt über Citrullin.

 

Regelrecht ins Rampenlicht des Interesses gelangte Citrullin durch die Arbeiten von Furchgott, Ignarro und Muradsteht.  Die dafür kurze Zeit später mit dem Nobelpreisträger ausgezeichneten Forscher waren Mitte der 1980 Jahren auf der Suche nach dem „Missing Link“ für die Regulation den Gefäßtonus. Sie identifizierten Stickstoffmonoxid (kurz NO) als den bis dahin nur postulierten Endothelium-derived relaxing Factor (kurz EDRF).  Damit hatten sie endlich das Puzzeleteil gefunden, das zum Verständnis der Blutdruckregulation auf Gefäßebene noch fehlte.

 

Stickstoffmonoxid entsteht im Organismus aus Arginin, das dabei in Citrullin umgewandelt wird. Damit ist Citrullin neben Arginin die Schlüsselsubstanz im NO-Stoffwechsel und wie dieses gleichbedeutend für die Regulation des Gefäßtonus. Allerdings nimmt Citrullin eine kuriose Doppelrolle ein: Es ist sowohl Ausgangsstoff für die Biosynthese des Arginins und gleichzeitig dessen Abbauprodukt. Es befindet sich also in einer Art physiologischer Recycling-Schleife. Man könnte auch sagen, Citrullin ist die biologische Speicherform des Arginins, da es im Gegensatz zu diesem in der Leber nicht automatisch abgebaut wird.

Resorption und Verstoffwechselung von Citrullin

Dünndarm und Niere steuern die Aufnahme und Verstoffwechselung von Citrullin. Im Dünndarm erfolgt die Resorption und in der Niere die Umwandlung in Arginin. Beide Organe sind über die Physiologie des Citrullins eng miteinander verknüpft. Ungewöhnliche hohe oder tiefe Citrullin-Blutspiegel deuten häufig auf eine Funktionsstörung in dieser Achse hin. Zu niedrige Werte entstehen bei einer Erkrankung des Dünndarms, zu hohe Werte bei einer eingeschränkten Nierenfunktion. Die Plasma-Citrullin-Werte werden deshalb auch als diagnostische Marker für die Funktion von Dünndarm und Niere diskutiert.

 

Zustände wie Mangel- oder Unterernährung, Kurzdarmsyndrom, Dünndarmatrophie, entzündliche Darmerkrankungen begünstigen eine verminderte Citrullin Resorption und fördern darüber hinaus den Proteinabbau. Die Muskelmasse schwindet, eine Entwicklung, die als Sarkopenie bezeichnet wird und bei älteren Menschen häufig anzutreffen ist. Eine forcierte Citrullin-Zufuhr steigert die Muskelmasse und stimuliert die Proteinsynthese. Beide Effekte scheinen direkt mit Citrullin in Verbindung zu stehen. Sie lassen sich mit Arginin nicht reproduzieren.

 

Gesundheitliche Bedeutung von Stickstoffmonoxid

Stichwort: Gefäßgesundheit

Eine optimale Bildung von Stickstoffmonoxid ist elementar für die Aufrechterhaltung der Gefäßgesundheit. Für den Stoffwechsel hat das Gas zwei wichtige Eigenschaften: Es ist perfekt gewebegängig und besitzt eine kurze Halbwertszeit. Diese Parameter gewährleisten seine sensible Steuerung und Wirkung. Stickstoffmonoxid, das in den Epithelzellen, also in den innersten Zellen der Blutgefäße gebildet wird, reguliert den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur. NO wirkt indirekt muskelerschlaffend (vasorelaxierend) und induziert über die Erweiterung der Blutgefäße eine Blutdrucksenkung. Parallel dazu beeinflusst das Gas weitere Parameter:  Es wirkt antiarteriosklerotisch, verbessert den Blutfluss und hält die Endothelzellschicht gesund, indem es die Plättchen-Adhäsion und –Aggregation und die Oxidation von Low-Density Lipoproteinen (LDL) reduziert.

Abb. 4: Eine optimale Bildung von Stickstoffmonoxid wird als wichtiger Baustein für die Gefäßgesundheit angesehen. Strategien, die die Stickstoffmonoxid-Bioverfügbarkeit fördern, dienen der Gefäßgesundheit und unterstützen einen intakten und leistungsfähigen Stoffwechsel.

Auf einer zweiten Ebene agiert Stickstoffmonoxid als Botenstoff. Es erhöht die Insulin-Empfindlichkeit der Zellen und senkt den Blutzuckerspiegel. Es fördert den Abbau von weißem Fettgewebe (Lipolyse) und reduziert die von diesem Gewebe ausgehenden entzündlichen (pro-inflammatorischen) Prozesse. In Summe wirkt Stickstoffmonoxid hemmend auf die Entwicklung eines sogenannten metabolischen Syndroms. Darunter versteht man ein Krankheitsbild aus Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose.

 

Alles, was die Stickstoffmonoxid-Bioverfügbarkeit fördert, dient unmittelbar der Gefäßgesundheit und unterstützen damit einen intakten und leistungsfähigen Stoffwechsel.

 

Eine ausreichende Versorgung des Organismus mit Arginin ist die beste Basis für eine optimale Bildung von Stickstoffmonoxid. Auch wenn diese Aussage unter Fachleuten unstrittig ist, kontrovers wird diskutiert, wie der Arginin-Spiegel im menschlichen Organismus im   einfachsten Fall angehoben werden kann. In der Vergangenheit haben Studien zur Supplementierung immer wieder zu widersprüchlichen Ergebnisse geführt, besonders im Hinblick auf die gewünschte Steigerung der Stickstoffmonoxid-Freisetzung.

Je mehr Arginin, um so weniger Stickstoffmonoxid (NO) - das Arginin-Paradoxon

Das über die Nahrung zugeführte Arginin unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt. Unmittelbar nach der Aufnahme werden bei der ersten Leberpassage rund vierzig Prozent abgebaut. Da Arginin die stickstoffreichste Aminosäure ist, versucht der Organismus, diese Stickstoff-Belastung schnell zu reduzieren. Aber auch das verbleibende Arginin steht nicht exklusive zur Stickstoffmonoxid-Gewinnung zur Verfügung. Die Aminosäure Arginin ist nämlich auch ein wichtiger Ausgangsbaustein im Immunsystem und bei der Wundheilung. Während einerseits die NO-Synthasen Arginin in Stickstoffmonoxid und Citrullin umwandeln, sind es andererseits diverse Arginasen, die Arginin zu L-Ornithin und Harnstoff abbauen. Vom L-Ornithin leiten sich die Polyamine Putrescin, Spermin und Spermidin ab, die für Zellwachstum und kontrollierten Zelltod von Bedeutung sind und im Stoffwechsel der Makrophagen sowohl beim Heilungsprozess wie auch bei der Phagozytose (Immunantwort) eine wichtige Rolle spielen.

Abb. 5: Es sind quasi zwei Umlaufbahnen oder Universen, in denen L-Arginin und L-Citrullin kreisen. Da ist erstens die Kreisbahn, auf der mit Hilfe diverser NO-Synthasen Stickstoffmonoxid (NO) entsteht. Und da ist zum Zweiten die Achse, in dessen Verlauf unter Einfluss von Arginasen wichtige Komponenten für die Wundheilung und das Immunsystem gebildet werden. Beide Systeme konkurrieren um L-Arginin und beeinflussen sich gegenseitig.

Bei Stoffwechselgesunden besteht ein Aktivitätsgleichgewicht zwischen den beiden um Arginin konkurrierenden Enzymsystemen, den NO-Synthasen und Arginasen. Steigt die Konzentration des Arginins, kommt es zu einem Effekt, der als „Arginin-Paradoxon“ bezeichnet wird: Es entsteht nicht mehr, sondern immer weniger Stickstoffmonoxid. Um zu verstehen, was diese negative Rückkopplung auslöst, muss man wissen, dass die NO-Synthasen, also die Enzyme, die zur Gewinnung von Stickstoffmonoxid dienen, anfällig für Hemmstoffe sind.

Ein körpereigener Hemmstoff für NO-Synthasen ist das asymmetrische Dimethylarginin (ADMA). Menschen mit erhöhten ADMA-Blutspiegeln zeigen häufig Symptome einer ausgeprägten Arteriosklerose. Ein Erklärungsversuch für das „Arginin-Paradoxon“ basiert deshalb auf der Annahme einer Hemmung der NO-Synthasen durch das konkurrierende Enzymsystem der Arginasen. Diese wird um so ausgeprägter, je mehr Arginin den Arginasen als Substrat zur Verfügung steht. Interessanterweise tritt dieser Hemmeffekt nicht auf, wenn zur Anhebung der intrazellulären Arginin-Konzentration zur Supplementierung Citrullin eingesetzt wird. Scheinbar übt Citrullin seinerseits einen hemmenden Effekt auf die Arginasen aus. Vor diesem Hintergrund ist zu verstehen, warum Citrullin besser geeignet ist, die Bildung von Stickstoffmonoxid anzuheben, als Arginin selbst. Ein wichtiger Kernsatz lautet deshalb:

 

Wer die positiven Eigenschaften des Arginins für seinen Organismus nutzen möchte, sollte Citrullin supplementieren.

Warum es hilfreich ist, Citrullin mit Vitamin C und Magnesium zu kombinieren

 

Magnesium ist seinerseits in der Lage, den Tonus der Muskulatur abzuschwächen. Es wirkt demnach mit Citrullin synergistisch.

Citrullin richtig supplementieren und dosieren - Verträglichkeit

 

Verschiedene Studien zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Citrullin haben gezeigt, dass Erwachsene auch größere Mengen der Aminosäure auf dem Nahrungsweg, also oral, nebenwirkungsfrei vertragen. Im Unterschied zu Arginin treten weder Reizungen der Magen-Darm-Schleimhaut noch andere gastrointestinale Störungen auf. Übliche Mengen zur täglichen Supplementierung bewegen sich zwischen 6 und 10 g. Das Enzymsystem in der Niere kommt erst bei Citrullin-Tagesmengen von oberhalb 15 g an seine Kapazitätsgrenze. Unter physiologischen Bedingungen ist deshalb Citrullin für die gebildete Menge an Arginin verantwortlich. Neben Arginin steigt bei einer forcierten Citrullin-Supplementierung auch der Blutspiegel für L-Ornithin an, so dass im Hinblick auf das Immunsystem und die Wundheilung keine Defizite zu befürchten sind.

 

Fazit

 

„Der Mensch ist so alt wie seine Gefäße.“ Dieser Satz des renommierten deutschen Pathologen Rudolf Virchow (1821-1902) wird gerne zitiert. Strategien, wie diese Erkenntnis am besten umgesetzt werden kann und wie man seine Gefäße am besten gesund erhält, sind eher Mangelware.

 

Nach heutigem Kenntnisstand kann Citrullin zur Gesunderhaltung des Gefäßsystems dienen. Der zentrale Leitgedanke ist die verbesserte Bereitstellung von Stickstoffmonoxid. Dieses Gas ist ganz wesentlich am Funktionserhalt der Gefäße, an einem störungsfreien Blutfluss und an einem intakten Stoffwechsel beteiligt. Es fördert die Fettverbrennung und senkt den Blutzuckerspiegel, in dem es die Insulinempfindlichkeit der Zellen erhöht. Auch wenn Arginin Ausgangssubstanz für die Gewinnung von Stickstoffmonoxid ist, werden scheinbar die besten Effekte durch eine Supplementierung mit dem physiologischen „Prodrug“ Citrullin erreicht. Citrullin umgeht die Leberpassage, belastet den Stoffwechsel nicht durch ein Stickstoff-Überangebot und begünstigt die Bereitstellung von NO in den Zellen. Zusätzlich weist es eine gute Verträglichkeit und eine weitgehend lineare Dosis-Wirkungsbeziehung auf.  Das sind die wesentlichen Vorteile gegenüber einer Supplementierung mit Arginin.

 

 

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